88
Лабораторні дослідження відкривають простий, але багатообіцяючий підхід до вдосконалення персоналізованої клітинної терапії. Дієтична добавка може запропонувати новий спосіб підвищення ефективності терапії CAR T-клітинами, згідно з дослідженням, проведеним дослідниками з Медичної школи Перельмана та Онкологічного центру Абрамсона в Університеті Пенсільванії. Незважаючи на те, що цей метод потребує підтвердження за допомогою клінічних випробувань, ранні висновки, нещодавно представлені під час прес-брифінгу на 66-му щорічному засіданні та виставці Американського товариства гематології (ASH), пропонують потенційно доступну та доступну стратегію покращення функціональності Т-клітин CAR та боротьби з раком можливості.
Т-клітинна терапія CAR, вперше розроблена в Penn Medicine, є персоналізованим лікуванням раку, яке перепрограмує імунні клітини пацієнта, щоб націлюватися на ракові клітини та знищувати їх.
«Тисячі пацієнтів із раком крові були успішно вилікувані за допомогою терапії CAR T-клітинами, але вона все ще не працює для всіх», – сказав один із провідних авторів Шан Лю, доктор філософії, постдокторант, який представив дослідження в ASH. «Ми застосували нестандартний підхід для покращення терапії Т-клітинами CAR, націлюючись на Т-клітини за допомогою дієти, а не подальшої генної інженерії».
Лю керував дослідженням разом із Пунітом Гурупрасадом, доктором філософії, який отримав ступінь доктора філософії в Пенсильванському університеті, а зараз є студентом-медиком у Школі медицини Перельмана. Провідні автори працювали під наставництвом співстарших авторів Марко Руелла, доктора медичних наук, доцента кафедри гематології та онкології, дослідника Центру клітинної імунотерапії та наукового директора Програми лімфоми Penn Medicine; і Мааян Леві, доктор філософії, доцент кафедри мікробіології.
Т-клітини CAR віддають перевагу BHB як джерело палива
По-перше, дослідницька група перевірила вплив кількох різних дієт, включаючи кетогенну, з високим вмістом клітковини, з високим вмістом жиру, з високим вмістом білка, з високим вмістом холестерину та контрольну дієту, на здатність CAR T-клітин боротися з пухлиною, використовуючи мишачу модель дифузного -великоклітинна В-клітинна лімфома. Вони виявили покращений контроль пухлини та виживання мишей, які отримували кетогенну дієту, порівняно з усіма іншими дієтами. У подальших дослідженнях вони виявили, що вищий рівень бета-гідроксибутирату (BHB), метаболіту, який виробляється печінкою у відповідь на кетогенну дієту, був ключовим посередником цього ефекту.
Дослідження базується на попередній роботі групи Леві, яка виявила, що BHB сильно пригнічує ріст колоректальних пухлин у лабораторних експериментах.
«Наша теорія полягає в тому, що Т-клітини CAR віддають перевагу BHB як джерело палива, а не стандартні цукру в нашому організмі, такі як глюкоза», — сказав Гурупрасад. «Таким чином, підвищення рівня BHB в організмі дає CAR T-клітинам більше сили для видалення ракових клітин».
Трансляційні дослідження у зразках пацієнтів і здорових добровольців
Далі дослідницька група випробувала добавку BHB у поєднанні з терапією Т-клітинами CAR на лабораторних моделях раку людини (на стандартній дієті); результати показали повну облітерацію раку у переважної більшості мишей і призвели до більшої експансії та активації Т-клітин CAR. Щоб перевірити, чи BHB, який природним чином зустрічається на різних рівнях нашого тіла, має подібний вплив на людей, команда оцінила зразки крові пацієнтів, які нещодавно отримували терапію CAR T-клітинами, і виявила, що більші рівні BHB асоціюються з кращими CAR T-клітинами. розширення у пацієнтів. Вони також досліджували Т-клітини здорових добровольців, які приймали добавку BHB, і виявили подібні зміни в тому, як нормальні Т-клітини генерували енергію після впливу BHB.
У минулих дослідженнях кількох типів раку розглядався вплив дієтичних втручань, таких як дієта з високим вмістом клітковини, на відповідь на імунотерапію проти раку, однак механізм, що стоїть за ефектом BHB у цьому дослідженні, здається, походить від метаболічних змін у крові. , а не через мікробіом кишківника, як у випадку дієти з високим вмістом клітковини.
Наступні кроки та потенційний вплив
Теорія про те, що додавання BHB може покращити реакцію на терапію Т-клітинами CAR, перевіряється у фазі I клінічного випробування в Abramson Cancer Center Penn Medicine.
«Ми говоримо про втручання, яке є відносно дешевим і має низький потенціал токсичності», — сказав Леві. «Якщо дані клінічних випробувань підтвердяться, я з радістю подумаю про те, як такий досить простий підхід можна поєднати з дієтичними втручаннями чи іншими, більш традиційними підходами, щоб посилити протираковий ефект».
Клінічне випробування, очолюване головним дослідником Еліз Чонг, доктором медичних наук, доцентом кафедри гематології та онкології, незабаром почне залучати пацієнтів з рецидивом або рефрактерною великоклітинною В-клітинною лімфомою, які отримують комерційно доступну терапію Т-клітинами проти CD19 CAR як частину їх лікування.
«Як лікар і науковець, я поділяю хвилювання моїх пацієнтів щодо потенційних нових стратегій для кращого лікування їх раку, і я дуже радий бачити, як це дослідження переміщується з лабораторної лави до трансляційних досліджень, а тепер до клінічних випробувань», — сказав Руелла. . «Однак ми хочемо підкреслити, що на цей час дослідження все ще є попередніми, і ми не даємо пацієнтам жодних дієтичних рекомендацій або добавок на основі цього дослідження, доки не отримаємо остаточних клінічних доказів».
