106
Дослідники визначили п’ять факторів, які передбачають відповідь на імунотерапію, сприяючи персоналізованому лікуванню раку. Це може сприяти більш ефективній цільовій терапії, зменшуючи непотрібні побічні ефекти.
Імунотерапія зробила революцію в лікуванні раку, долучивши імунну систему для націлювання на пухлинні клітини. Однак лише 20-40% пацієнтів демонструють позитивну відповідь, причому ці показники відрізняються залежно від типу раку. Визначення того, яким пацієнтам буде корисна імунотерапія, є основною метою поточних досліджень.
Багато досліджень вивчали унікальні особливості пухлин, мікрооточення, що їх оточує, та імунну систему пацієнта. Незважаючи на цей прогрес, залишається незрозумілим, які запропоновані біомаркери відображають ті самі основні фактори або скільки різних факторів незалежно впливають на успіх цієї терапії.
Дослідники IRB Barcelona визначили п’ять ключових незалежних факторів, які визначають реакцію пацієнтів і виживання після прийому інгібіторів контрольних точок (CPI), типу імунотерапії, який широко використовується в лікуванні раку. Ці висновки, опубліковані в Nature Genetics, забезпечують основу для поточних і майбутніх біомаркерів відповіді імунотерапії. У майбутньому вони також можуть створити шлях до значного прогресу в персоналізації лікування раку, допомагаючи точніше ідентифікувати тих пацієнтів, які, ймовірно, отримають користь від імунотерапії. Результати показують, що пацієнти з певними типами пухлин, які наразі не вважаються кандидатами на імунотерапію (наприклад, з карциномами печінки або нирок), можуть отримати користь від цього типу лікування.
Команда під керівництвом доктора Нурії Лопес-Бігаса та доктора Абеля Гонсалеса-Переса з лабораторії біомедичної геноміки IRB Barcelona у співпраці з дослідниками з кількох міжнародних центрів розглянула цю проблему шляхом комплексного аналізу геномних, транскриптомних і клінічні дані 479 пацієнтів з метастатичними пухлинами, які отримували лікування CPI. Ці дані взято з загальнодоступної бази даних, створеної Голландським медичним фондом Хартвіга.
«Ми використали неупереджений підхід, щоб проаналізувати тисячі молекулярних і клінічних особливостей і визначили п’ять незалежних факторів, які впливають на відповідь на імунотерапію та виживання пацієнтів», — пояснює доктор Лопес-Бігас, дослідник ICREA з IRB Barcelona.
П’ять факторів, п’ять ключів до імунотерапії
П’ять ідентифікованих факторів: мутаційний тягар пухлини; ефективна Т-клітинна інфільтрація; активність трансформуючого фактора росту бета (TGF-β) в мікрооточенні пухлини; попереднє лікування, яке отримував пацієнт; і проліферативний потенціал пухлини. Ці фактори при різних типах раку пов’язані з реакцією на CPI і були підтверджені авторами в шести незалежних когортах, що охоплюють загалом 1491 пацієнта.
- Мутаційний тягар пухлини (TMB): пухлини з великою кількістю мутацій, як правило, виробляють більше неоантигенів, що полегшує імунній системі їх розпізнавання та атаку. TMB був одним із найбільш досліджених біомаркерів для прогнозування відповіді на CPI.
- Ефективна Т-клітинна інфільтрація: наявність цитотоксичних Т-клітин у пухлині має важливе значення для ефективності CPI. Це дослідження підтвердило, що більш висока інфільтрація цих клітин безпосередньо пов’язана з кращою відповіддю на терапію.
- Активність TGF-β у мікрооточенні пухлини: цей фактор впливає на поведінку деяких клітин у мікрооточенні пухлини. Висока активність TGF-β може пригнічувати імунну відповідь, що відображається в тенденції до нижчої виживаності пацієнтів після лікування імунотерапією.
- Попереднє лікування: пацієнти, які отримували попереднє лікування, як правило, демонструють гіршу відповідь на імунотерапію.
- Проліферативний потенціал пухлини: пацієнти з пухлинами, які мають високий проліферативний індекс, який має тенденцію бути більш агресивними, як правило, демонструють нижчу виживаність після лікування.
До індивідуального лікування раку
Ці п’ять факторів створюють структуру для систематизації обширних сучасних знань про біомаркери відповіді на імунотерапію. «Поки що багато досліджень зосереджувалися на ідентифікації та звітності про окремі біомаркери, але наші результати свідчать про те, що багато з цих біомаркерів можуть бути різними версіями одних і тих самих основних факторів», — говорить д-р Гонсалес-Перес.
Крім того, дослідники продемонстрували, що багатовимірна модель, яка поєднує ці п’ять факторів, дозволяє точніше класифікувати пацієнтів, ніж використання лише мутаційного тягаря пухлини (як це часто робиться в клінічній практиці), прогнозуючи ймовірність відповіді пацієнтів на імунотерапію. Цей прогрес може мати значні клінічні наслідки в майбутньому, оскільки він може запобігти пацієнтам з низькою ймовірністю відповіді від побічних ефектів CPI, які можуть призвести до аутоімунних захворювань, а також може допомогти знизити вартість лікування.
Валідація в міжнародних когортах
Одним із основних моментів цього дослідження є перевірка цих п’яти факторів у шести незалежних когортах пацієнтів із раковими захворюваннями, такими як рак легенів, товстої кишки та меланома. «Ми підтвердили, що ці фактори актуальні для різних типів раку та різних популяцій пацієнтів, таким чином посилюючи їхню клінічну цінність. У міру того, як дослідження тривають, нові латентні фактори можуть бути виявлені в інших типах раку або більших когортах», – пояснює д-р Джозеф Уссет, колишній постдоктор IRB Barcelona, який зараз працює в Інституті онкології Валь д’Еброн.
Команда сподівається мати більший обсяг даних пацієнтів у майбутньому, щоб створити точніші моделі. Точність цих моделей для можливого майбутнього клінічного застосування має бути підтверджена шляхом проспективних клінічних випробувань . Однак цей прогрес стикається з серйозною проблемою, а саме труднощами доступу до таких повних і детальних даних, як ті, що використовувалися в цьому дослідженні.
«Це дослідження є важливим кроком у розумінні того, як різні характеристики пухлини впливають на відповідь на лікування. У майбутньому ми сподіваємося, що ці п’ять факторів будуть інтегровані в клінічну практику для прийняття терапевтичних рішень», – підсумовує д-р Лопес-Бігас.
Це дослідження стало можливим завдяки співпраці Інституту онкології Валь д’Еброн (VHIO), Медичної фундації Хартвіга в Амстердамі, Центру біомедичних досліджень з червоним раком (CIBERONC) при Інституті Салюда Карлоса III, Центр молекулярної медицини в Університетському медичному центрі Утрехта, Онкологічний центр принцеси Маргарет в Університеті Торонто та Університет Помпеу Фабра в Барселоні.
Робота отримала фінансування від Програми передового досвіду Іспанської асоціації проти раку (AECC), Європейської дослідницької ради, програми Horizon Європейської комісії, Міністерства науки і технологій та уряду Каталонії.
